引言

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Bexmarilimab孤儿药资格认定，用于治疗名为骨髓增生异常综合征（MDS）的罕见血液病。Bexmarilimab是一种高效的人源化抗Clever-1抗体，通过干扰Clever-1的功能，能改变巨噬细胞的行为，从而增强免疫系统对肿瘤的反应。

近年来，免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，在肿瘤治疗领域取得显著进展，但受益患者范围仍然有限，许多人面临疗效不足或耐药的困扰。因此，寻找新的治疗策略以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力显得尤为迫切。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究重点，特别是与患者疗效密切相关的清道夫受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞。Stabilin-1在调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用，成为潜在的治疗靶点。

认识Stabilin-1/Clever-1

Stabilin-1，亦称Clever-1/Feel-1，是一种广泛存在于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中的清道夫受体，是癌症生长和免疫抑制耐受的关键调节因子。它的结构包含多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X连接结构域以及短的胞内C端结构域。胞外结构域同源性较高，但胞内结构域差异显著，这导致其在不同组织和细胞中具有多样化的功能。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选及转胞吞作用，调控巨噬细胞对病原体和细胞残骸的处理，并在淋巴与血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，影响免疫细胞的定位和免疫反应的发生。

Stabilin-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1与癌症的关系主要体现在其在肿瘤微环境中的免疫调节功能。Stabilin-1通过促进M2型巨噬细胞的极化，抑制抗肿瘤免疫反应，使肿瘤得以逃避免疫监控。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能进一步促进肿瘤细胞的转移和扩散。有研究表明，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，例如在乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统恶性肿瘤中，Stabilin-1阳性的巨噬细胞和内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性及治疗耐药性显著相关。因此，Clever-1被认为是癌症免疫治疗的一个潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin-1/Clever-1为靶点的治疗探索

生物制药公司Faron Pharmaceuticals开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种抗Clever-1的人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，激活免疫系统，提高肿瘤对标准治疗的敏感性。

他们的临床试验旨在评估Bexmarilimab阻断Clever-1在难治性实体瘤患者中的安全性与耐受性，同时初步评估抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示剂量限制性毒性，而在第二部分（n=108）中也没有额外安全隐患。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌中，疾病控制（DC）率达到25%-40%。在标志性分析中，DC与生存改善相关，且与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平升高密切相关。对DC和非DC肿瘤的空间转录组分析显示，Bexmarilimab能够选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ和T细胞受体信号通路。这些数据表明，Bexmarilimab疗效良好，且表明靶向巨噬细胞可以提升晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制效果。

未来展望

作为肿瘤免疫治疗靶点，Stabilin-1展现出巨大潜力。从市场前景来看，若Stabilin-1靶向治疗能在临床试验中取得理想结果，并成功获批上市，将为众多对现有治疗方案耐药或无反应的肿瘤患者带来新希望，具备巨大的市场潜力。该疗法或将改变肿瘤治疗的格局，并与现有的免疫治疗、化疗和靶向治疗等相结合，提高整体治疗效果。

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InVivo公司（母公司为布鲁克）提供的mstab1-126是一种针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已在众多文献中获得引用，通过mstab1-126抗体治疗的小鼠展现出显著的抗肿瘤效果。如今，mstab1-126在欧洲的多家制药公司中备受青睐，并广泛应用于临床前研究和药物开发。