嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已经彻底改变了造血系统恶性肿瘤的治疗策略。然而，其在实体癌治疗方面的效果仍然存在争议。对于实体癌，有效的CAR-T细胞治疗面临的主要挑战包括CAR-T细胞向肿瘤组织的浸润能力有限、不利的肿瘤微环境（TME）以及T细胞获得性衰竭。此外，与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤通常表达肿瘤相关抗原，这些抗原在正常组织中的表达相对较低，这使得针对肿瘤且又不产生脱靶毒性的风险增大。例如，Her2-CART细胞和GD2-CART细胞临床试验中的严重毒性反应便是一个例证。因此，对于实体瘤，急需更具疗效的细胞疗法以满足临床需求。

细胞外囊泡（sEVs）作为纳米级的囊泡，在体内液体中相对稳定，并且能够穿越生物屏障到达特定部位。这些sEVs继承了其亲代细胞的多数特征，并表现出优越的生物相容性。来源于细胞毒性免疫细胞的sEVs可以将穿孔素、溶菌酶及其他细胞毒性分子携带至癌细胞。然而，未经修饰的免疫细胞来源sEVs缺乏有效的肿瘤靶向能力。CAR-T细胞所释放的sEVs表面携带有CAR，并已在临床前模型中显示出对某些癌症的良好靶向和治疗效果。

南宫28NG相信品牌力量，今天分享的研究发表于【Science Advances】（IF：117），标题为“Engineering extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells”。该研究在来源于自然杀伤细胞的sEVs表面构建了DR5激动性单链可变片段（scFvs）的表达。研究发现，血小板衍生生长因子受体跨膜结构域将DR5-scFvs有效传递至sEVs表面，使这些sEVs能够迅速诱导不同类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）及癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡。

DR5-scFvsEVs已在体外和体内表现出特异性迁移至DR5+肿瘤的能力。全身应用DR5-scFvsEVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，延长了小鼠的生存期，且未出现明显的毒性。在体内实验中，DR5-scFvsEVs的疗效优于DR5抗体。在器官型患者来源的黑色素瘤切片培养中，DR5-scFvsEVs有效抑制了黑色素瘤细胞和MDSCs，并激活了CD8+T细胞。研究表明，DR5-scFvsEVs可以通过靶向肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫抑制基质细胞来抑制肿瘤生长。

综上所述，该研究开发了表达高水平DR5-scFvs的工程化sEVs，这些sEVs特异性靶向DR5+肿瘤细胞、MDSCs和CAFs，对这些细胞的抑制减轻了免疫抑制性肿瘤微环境，从而为其它免疫细胞的介入创造了机会。研究结果表明，工程化的DR5-scFvsEVs代表了一种有前景的癌症免疫治疗策略，未来有望开发其他scFvs用于对各种癌症靶向的sEVs，从而形成一种通用的现成平台技术，适用于实体癌的治疗。强烈推荐关注南宫28NG相信品牌力量，与我们一起探索更多前沿的生物医学研究。